遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的癥狀是什么？遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏怎么治療？

　　一、發病原因

　　遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物減少，其凝血缺陷的病因是分子結構異常，基因突變所致。

　　二、發病機制

　　FⅦ是依賴維生素K的凝血因子，是外源性凝血途徑的重要組成部分。編碼FⅦ蛋白的基因位于13號染色體長臂(13q34)，長度為12.8kb，緊靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb處，由9個外顯子(1a、1b、2～8)和8個內含子組成。前導(prepro-leader)序列由外顯子1編碼，含38或60個氨基酸，這種數量不同是由于外顯子1b是一個可選擇性剪接外顯子，約90％的FⅦmRNA不轉錄外顯子1b，只轉錄外顯子1a。外顯子2編碼Gla區；外顯子3編碼一個小的疏水區；4、5號外顯子編碼EGF區；6～8號外顯子編碼催化區。

　　1、正常分子結構：成熟的FⅦ是由406個氨基酸組成的單鏈糖蛋白酶原。它的信號肽和前體肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38個氨基酸殘基組成。在血管受損后，組織因子(TF)暴露，FⅦ或活化FⅦ(FⅦa)與TF形成復合物，在FⅩa、凝血酶等作用下，FⅦ在精氨酸152-異亮氨酸153位點裂解成丙氨酸1-精氨酸152的輕鏈和異亮氨酸153-脯氨酸406的重鏈而被活化。輕鏈和重鏈由一個二硫鍵連接(135和262位半胱氨酸間的二硫鍵)。FⅦ分為4個結構區域：γ-羧基谷氨酸(Gla)區、2個表皮生長因子樣區(EGF)和催化區。Gla區由氨基末端約40個氨基酸組成。10個Gla是FⅦ與Ca2結合和發揮功能所必需的。2個EGF區各由45個氨基酸殘基組成，分別含有3個二硫鍵。該區63位上的門冬酰胺酶要經過β羧基化變成β羧基門冬酰胺酶。這一過程是在蛋白質轉譯完成后進行的，其功能尚不清楚。EGF1為FⅦ與TF結合所必需，在EGF1區還含有一個不依賴于Gla的Ca2高親和力結合部位。催化區包括激活區和蛋白酶區，激活區是FⅦ被激活為FⅦa的部位，而蛋白酶區是識別并裂解底物(FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化區的組氨酸-193、天門冬氨酸-242和絲氨酸-344組成絲氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是維持FⅦ功能和結構的重要部分。

　　FⅦ酶原經過有限蛋白水解而成為具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在體內激活的具體機制目前尚不清楚，但是，很明顯FⅦ在與它的輔因子TF結合后很快便被活化。TF是膜內蛋白，在與血液接觸的細胞中是不表達的，但是，血管外的細胞和細胞外基質中均有表達。在炎性細胞因子作用下，可以誘導單核細胞和內皮細胞表達TF。當血液與TF接觸時，如損傷或炎癥部位，FⅦ便很快被激活成為FⅦa。FⅦa與TF復合物隨后裂解并活化FⅩ和FⅨ啟動凝血過程。因子Ⅶ缺乏導致外源性凝血機制啟動過程的障礙。

　　2、基因突變：遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成減少或缺如。將FⅦ的抗原檢測和功能檢查比較后發現，約20％患者有FⅦ的功能障礙。據最新的FⅦ數據庫統計，FⅦ突變有124種，包括錯義、無義、剪切位點、啟動子、小的插入和缺失6種突變。其中錯義突變占70％，缺失突變占10％，剪接位點突變占9％，啟動子突變占6％，其他的為插入突變和無義突變。在非相關患者中頻率較高的突變有R79Q/w、6071G大于A、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC、10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W、6071G大于A、A244C、R304Q、T359M5種突變發生在CpG突變熱點上。突變部位多在外顯子，其次是在剪接位點，在啟動子區發生的突變(如-61T大于G)也可導致重型因子Ⅶ缺乏，發生在內含子區的突變較少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于兩種不同的突變復合雜合導致的。

　　需要注意的是，FⅦ基因的多態性也能對FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影響，FⅦ353多態性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48％，而-323P0/P10多態性可通過影響FⅦ轉錄速率而降低FⅦ水平。由于這些多態性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的臨床表型更嚴重。絕大多數的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和發育，僅有極少部分在出生前后死亡。

　　凝血因子Ⅶ缺乏為常染色體隱性遺傳病，雜合子一般無出血表現，純合子或雙重雜合子可有威脅生命的大出血，最常見的出血癥狀為鼻出血，皮膚淤斑，創傷后出血難止，關節出血，月經過多，血尿，消化道出血，牙齦出血和腹膜后血腫等，難以控制的經血過多及致命的顱內出血等雖然不如血友病甲和血友病乙中發生率高，但有時也可能發生。

　　凝血因子Ⅶ缺乏為常染色體隱性遺傳病，雜合子一般無出血表現，純合子或雙重雜合子可有威脅生命的大出血。最常見的出血癥狀為鼻出血、皮膚淤斑，創傷后出血難止，關節出血，月經過多，血尿、消化道出血、牙齦出血和腹膜后血腫等。難以控制的經血過多及致命的顱內出血等雖然不如血友病甲和血友病乙中發生率高，但有時也可能發生。

　　因子Ⅶ缺乏患者臨床表現的輕重有很大的差異性，并且出血的嚴重程度并不總跟FⅦ水平相對應，一般認為，與血漿中FⅦ水平并沒有很好的相關性。部分患者即使在需要較強止血功能進行止血的情況，如外傷、手術等情況下，仍然沒有出血發生，部分純合性突變的患者即使FⅦ水平在正常的10％以下，仍然可能只有輕微的臨床表現。但是，當FⅦ水平低于1％時，出血癥狀可能與血友病A或血友病B的情況相仿，在非常嚴重的患者中可以發生反復的關節出血，并導致慢性致殘性的血友病性關節病和危險的血腫。偶有在因子Ⅶ缺乏患者中發生血栓的報道，有些遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏患者的死亡原因還與肺栓塞和下腔靜脈的血栓形成有關。在文獻報道的病例中，發生致命或致殘性出血的患者并不多，最為常見的出血表現是鼻出血和月經過多。對于因子Ⅶ缺乏患者是否發生致命性的中樞神經系統出血或致殘性的關節肌肉出血，目前的病例報道并不一致，可能在不同人種中有所不同。Ragni等人的研究發現在75名有因子Ⅶ缺乏嬰兒中，有12例發生顱內出血，而對伊朗人中因子Ⅶ缺乏的研究并沒有發現如此高的顱內出血比率。根據出血史、臨床表現和實驗室檢查，診斷并不困難。FⅦ測定具診斷意義。

　　建立遺傳咨詢，嚴格婚前檢查，加強產前診斷，減少患兒的出生。先天遺傳性Ⅶ因子缺乏很少見，后天獲得性大多與維生素K缺乏、新生兒肝炎或缺氧有關。定期復查，若果為后天獲得性則過一段時間可以恢復正常。若果真是遺傳性Ⅶ因子缺乏，一般需輸新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物治療。預防性治療需根據出血情況，如果有反復出血，可以小劑量定期輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物，偶有出血者不出血不治療。中藥預防方面可以咨詢有關中醫師。

　　1、遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的特征性表現是凝血酶原時間(PT)延長而活化部分凝血活酶時間(APTT)正常。在凝血因子篩選試驗中，凝血因子Ⅶ缺乏是惟一有這種表現的凝血因子。罕見患者表現APTT延長，原因可能與凝血FⅦ變異有關。對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的診斷需要對FⅦ進行特異檢查。輕(中)度因子Ⅶ缺乏患者體外測定FⅦ：C水平在1％～52％，但是，單用血漿中FⅦ：C或FⅦ：Ag水平區分重度和輕(中)度因子Ⅶ缺乏并不可靠。所以，必須對其基因型進行檢測。無癥狀性因子Ⅶ缺乏患者的FⅦ：C水平為正常的4％～61％，FⅦ：Ag含量為正常水平的5％～113％，輕(中)度和無癥狀遺傳性因子Ⅶ缺乏幾乎均為錯義突變所致。

　　2、根據病情，臨床表現、癥狀、體征、選擇心電圖、B超、肝腎功能及生化、血尿常規等檢查。

　　1、飲食均衡，多吃水果蔬菜等高纖維食物，多吃雞蛋、大豆等高蛋白質食品，注意飲食清淡，可進行適量的運動。

　　2、忌煙酒、戒辛辣、咖啡等刺激性食物。

　　在凝血因子Ⅶ缺乏的治療中可以應用含FⅦ的血漿或凝血酶原復合物(PCC)。基因工程的重組FⅦ也可以作為治療的選擇。這些治療措施主要應用在處理外科和產后出血。雖然FⅦ的半衰期只有4～6h，但是，每隔8～12h治療1次已經能夠滿足止血的需要。即使在FⅦ只有正常水平的約10％時，仍可以施行手術。維生素K治療對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏沒有效果。